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三秦都市報-三秦網訊（通訊員 王睿 胡珍悅 記者 阮班慧）人類的胃腸道內有數以億計的微生物，包括細菌、真菌和病毒。腸道中菌群的多樣性和相互作用與宿主的腸道環境、營養物質代謝、生長發育、免疫激活等生理過程密切相關。越來越多證據證實，腸腦軸即腸道與腦之間存在雙向調控作用，腸道菌群可通過多種途徑影響中樞神經發育、社交行為、學習記憶和情緒反應。
目前，研究腸腦軸最常用的方法包括抗生素干預小鼠模型及無菌小鼠菌群定植技術。抗生素干預小鼠模型操作便捷但無法去除特定目標細菌，難以研究單一菌群的作用；而將目標菌株定植給無菌小鼠雖然可以研究特定菌群的作用，但無菌鼠具有先天神經發育和免疫缺陷，對于神經發育和免疫相關疾病的研究有一定限制。
臨床需求牽引高水平科學研究，馬現倉教授團隊一直在思考：未來臨床上如何敲除目標細菌而達到精神神經疾病的治療作用？為解決這一難題，西安交通大學第一附屬醫院劉冰、馬現倉教授等不同團隊交叉融合，不斷探索，創新性提出了噬菌體定向敲除腸道細菌動物模型（Targeted-Bacterium-Depleted mouse model, TBD）。研究表明，TBD模型是一種強大的工具，類似于細胞生物學中基因敲除技術CRISPR，可靶向敲除目標腸道菌群，而接受噬菌體處理的動物表現出除目標細菌被敲除外幾乎完整的腸道細菌譜。2022年11月4日，該研究成果以Bacteriophages allow selective depletion of gut bacteria to produce a Targeted-Bacterium-Depleted (TBD) mouse model（噬菌體通過定向敲除腸道細菌建立靶向敲除腸道細菌(TBD)大鼠模型）為題在Cell子刊Cell Reports Methods《細胞通訊方法》上在線發表。
既往文獻報道，口服大腸桿菌可以增加健康小鼠的焦慮樣行為，大腸桿菌衍生的脂多糖也被證明在抑郁類行為中發揮重要作用。該團隊選取大腸桿菌特異的T7噬菌體靶向敲除小鼠腸道中的大腸桿菌。通過追蹤噬菌體給藥后大腸桿菌及腸道細菌數量的動態變化，發現在14天的過程中各組腸道細菌總數沒有顯示出明顯的擾動，而噬菌體處理組的大腸桿菌數量立即下降到了處理前約10%的水平，這一結果證實了TBD模型建立方法的可行性。隨后利用多種行為學實驗證實大腸桿菌的敲除使小鼠獲得了“勇敢無畏”的性格，而回補大腸桿菌會使這種行為改變消失。這一發現為研究腸腦軸動物模型的建立提供了一個全新的方法，并有望成為研究腸道菌群相關疾病的有力工具。
圖 TBD法靶向敲除目標腸道菌群及其驗證實驗
左：TBD小鼠模型與菌群定植小鼠模型的對比；右上：小鼠腸道大腸桿菌及總菌群變化的qPCR定量結果；右下：大腸桿菌敲除后部分小鼠行為學實驗結果Cell Reports Methods雜志發表主編述評高度贊揚：“TBD模型與細胞生物學中基因敲除技術CRISPR一樣，可定向敲除目標腸道菌群。其應用過程則證實了該團隊在腸腦軸研究中獲得的前所未有的發現及這一模型所擁有的獨特優勢。”
Cell Reports Methods是開放獲取的多學科期刊，是CNS《細胞》《自然》《科學》子刊中除Nature Methods《自然-方法》外唯一方法學專刊，更側重于生物類新方法的發現。本研究是劉冰、王亞文教授團隊在PNAS《美國科學院院報》（2018，2022）、Cell Reports《細胞-通訊》（2022）、Nucleic Acids Research《核酸研究》（2021）發表噬菌體相關成果，馬現倉、朱峰教授團隊在Nature Communications《自然-通訊》（2020），Molecular Psychiatry《分子精神病學》（2020，2022），EBioMedicine《電子生物醫學》（2022），李燕教授在Gut microbes《腸道微生物》（2022）發表腸腦軸機制相關研究的基礎上，以臨床需求為牽引，院內交叉合作的重要研究成果。該研究獲得國家科技部重點專項、國家自然科學基金、陜西省重點研發計劃的資助，并獲得了西安交通大學第一附屬醫院生物樣本信息資源中心和腦科學研究中心的大力支持。西安交通大學博士生李琰清，西安交通大學第一附屬醫院朱峰教授、李燕教授文章共同第一作者，劉冰教授、馬現倉教授、王亞文教授為文章共同通訊作者。原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-methods/fulltext/S2667-2375(22)00214-4
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