生發中心（Germinal Center，GC）是在感染或接種疫苗后在淋巴結和脾臟中發展出來的一種短暫結構，B細胞對濾泡樹突狀細胞捕獲的抗原作出反應，在體細胞超突變（SHM）的過程中引入其抗體基因的隨機突變，這一過程發生在解剖學定義的暗區，然后通過與明區濾泡輔助性T細胞的競爭相互作用被選擇。
生發中心B細胞在這些區域之間循環，導致抗體親和力成熟，最終形成記憶B細胞或漿細胞。在體細胞超突變（SHM）過程中，抗體基因位點通過激活誘導胞苷脫氨酶（AID）的作用引入突變，這可能導致致癌突變，生發中心B細胞就是大多數彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的起源。
(資料圖片)
B細胞需要高水平的線粒體活性才能進入生發中心（GC）反應，這是有效免疫記憶和長期抗體產生所必需的過程，但如果這一過程出錯，可能導致淋巴瘤。
近日，牛津大學的研究人員在Nature子刊Nature Immunology上發表了題為：Dynamic mitochondrial transcription and translation in B cells control germinal center entry and lymphomagenesis的研究論文。
該研究發現，線粒體轉錄因子A（TFAM）在B細胞中是動態調節的，并且是B細胞發育和轉錄，以及進入生發中心（GC）反應所必需的。該研究還利用轉基因小鼠模型證明，TFAM對淋巴瘤的發展至關重要，抑制抑制線粒體的轉錄和翻譯是人類淋巴瘤的潛在治療靶點。
線粒體（mitochondrion），是細胞的“能量工廠”，在能量穩態中發揮重要作用，線粒體障礙會導致多種疾病發生，包括發育障礙、神經肌肉疾病、心臟疾病、代謝疾病以及癌癥進展等等。
我們知道生發中心B細胞必須有非常活躍的代謝，但這種代謝是如何維持的，以及如果它被破壞會發生什么，目前還不清楚。
在這項研究中，研究團隊發現，生發中心B細胞有非常豐富的線粒體，它們正在合成能量產生所需的蛋白質。生發中心B細胞的線粒體是高度動態的，與線粒體轉錄因子A（TFAM）活性相關的轉錄和翻譯水平顯著上調。
TFAM是正常B細胞發育所必需的，也是激活的生發中心前體B細胞進入生發中心反應所必需的，如果敲除TFAM，B細胞就不能物理地進入生發中心反應，從而損害生發中心的形成、功能和輸出，導致免疫力嚴重受損。
B細胞中TFAM的缺失損害了肌動蛋白細胞骨架，損害了生發中心B細胞響應趨化因子信號的細胞運動性，導致其空間紊亂。在c-Myc轉基因小鼠模型中，研究團隊發現B細胞淋巴瘤顯著增加線粒體翻譯，并且B細胞中TFAM的缺失可預防淋巴瘤。
最后，為了確定抑制線粒體轉錄和翻譯是否可能治療人類淋巴瘤，研究團隊使用線粒體RNA聚合酶的特異性抑制劑IMT1來抑制線粒體轉錄，使用氯霉素（CHL）來特異性抑制線粒體翻譯，均能顯著抑制生發中心（GC）來源的人淋巴瘤細胞的生長。
這些結果確定了由線粒體轉錄因子A（TFAM）表達激活的線粒體高水平的轉錄和翻譯是B細胞淋巴瘤發展的必要條件，通過藥物抑制線粒體的轉錄和翻譯，從而抑制線粒體的蛋白質合成，是淋巴瘤的一個潛在的重要治療靶點。
